پنجشنبه ۱۳ فروردین ۹۴ | ۱۶:۳۰ ۵۶۴ بازديد
|
پيري ميتوكندريايي
كنون كه پژوهشگران بيماري‌هاي متعددي را ناشي از جهش ژنوم ميتوكندرياي ميدانند، نقش DNAي ميتوكندريايي در بيماري‌هاي ديگر – حتي پيري – به تدريج مورد توجه قرار مي‌گيرد. كمي بيش از چهل سال قبل، هنگامي كه داك والاس دست به پژوهش در باره‌ي DNAي ميتوكندريايي (mtDNA) زد، اين رشته زمينه‌اي راكد و بي رونق بود. او از افراد انگشت شماري بود كه سعي مي‌كردند دريابند كه آيا ممكن است اين عجايب ژنتيكي – يعني بسته‌هاي DNA درون ياخته‌اي كه از كروموزوم‌هايي كه هسته را تشكيل مي‌دهند كاملاً جدا هستند – مسبب بيماري‌ها باشند يا نه. اما در ساليان گذشته به بركت پژوهش‌هاي گروه والاس در دانشگاه اموري و پژوهشگران انستيتوي عصب شناسي دانشگاه لندن و دانشگاه كلمبيا، نقش DNAي منيتوكندريايي (mtDNA) در پيدايي بيماري‌ها موضوع داغي شد، چنان كه هم اكنون چند ده آزمايشگاه در سرتاسر جهان سرگرم بررسي ژنتيك ميتوكندريايي هستند، و تعداد آن‌ها به سرعت در حال افزايش است. |
|
اگر بخواهيم نقطه عطفي براي اين جلب توجه روز افزون بيابيم بايد به سال 1988 ميلادي باز گرديم، يعني هنگامي كه والاس و گروه لندن به سرپرستي آنيتا هاردينگ و جان مورگان – هيوز، به طور جداگانه جهش‌هاي خاصي را در mtDNA به بيماري‌هاي ويژه‌اي ربط دادند. البته بايد قبول كرد كه بيماري‌هاي ناشي از جهش‌هاي mtDNA – يعني نشانگان كيرنز – ساير، فلج بيروني و مزمن چشم، و صرع ميوكلونيك با الياف سرخ فرسوده – بيماري‌هاي شايعي نيستند. اما چنان كه اريك شون، متخصص ژنتيك مولكولي در دانشكده‌ي پزشكي كلمبيا، كه در باره‌ي نشانگان كيرنز – ساير مطالعه مي‌كرد گفت: «اين بيماري‌ها نيز مانند بسياري از بيماري‌هاي ديگر هستند – يك بيماري هنگامي نادر است كه كسي چيزي در باره‌ي آن نداند، اما به محض يافتن سر نخ روشن مي‌شود كه شمار مبتلايان چندان هم كم نيست.»
مسائل بسياري راجع به بيماري‌هاي ميتوكندريايي روشن شده است. محققان نه تنها سرگرم مشخص كردن جهش‌هاي خاصي هستند كه باعث اين بيماري‌هاي نادر مي‌شوند، بلكه هم چنين به ارتباط‌هاي جالبي بين ناهنجاري‌هاي mtDNA و بيماري‌هاي استحاله‌اي رايج‌تر هم چون بيماري‌هاي هانتينگتون و پاركينسون پي مي‌برند. برخي حتي فرض كرده‌اند كه تجمع جهش‌هاي mtDNA در طول عمر ممكن است فرايند پيري را توضيح دهد. ژنتيك ميتوكندريايي تا زماني كه اين ارتباط‌ها شناخته نشده بودند، ميتوكندري‌ها را به منزله‌ي موتور خانه‌ي ياخته به حساب مي‌آوردند. حتي هنگامي كه والاس در اوايل دهه‌ي 1970 ميلادي شروع به مطالعه‌ي mtDNA كرد كسي به درستي نمي‌دانست كه وظيفه‌ي آن چيست. او به خاطر مي‌آورد: «فقط چون قابل جدا سازي بود آن را به منزله‌ي يك موجوديت فيزيكي مي‌شناختند، اما هيچ كس نمي‌دانست كه در دل آن اطلاعاتي هم نهفته است.» اما محققان به تدريج ويژگي‌هاي آن را روشن ساختند. براي نمونه در ياخته‌هاي عصبي يا ماهيچه‌اي كه انرژي زيادي صرف مي‌كنند، ممكن است تا يك صد ميتوكندي وجود داشته باشد، در حالي كه در ياخته‌هاي ديگر فقط يك يا دو عدد ديده مي‌شود. وظيفه‌ي اين اندامك‌ها تنفس هوا زي است – يعني گرفتن انرژي از مولكول‌هاي آلي (غذا) و تبديل آن به آدنوزين تري فسفات – ATP – كه براي تأمين انرژي ياخته به كار مي‌رود. اجداد ميتوكندري‌ها زماني باكتري‌هاي آزادي بودند كه در اين فرايند تنفس مهارت پيدا كرده بودند، و سپس به علت همين مهارت ياخته‌هاي موجودات عالي‌تر را به كار گرفتند. چه بسا چون اسلاف ميتوكندري‌ها موجودات مستقلي بودند DNA خود را در خارج از هسته‌ي ياخته حفظ مي‌كنند. نسبت به DNA هسته‌اي، mtDNA جون فنجاني در برابر فيل است: كل ژنوم ميتوكندريايي فقط 16569 جفت باز بر يك حلقه‌ي ممتد دو رشته‌اي DNA دارد، حال آن كه DNA هسته‌اي از سه ميليارد جفت باز تشكيل شده است كه به بيست و سه جفت كروموزوم تقسيم شده‌اند. DNA ميتوكندريايي فقط 13 پروتئين – زير واحدهاي حياتي در فرايند تنفس – را رمز دهي مي‌كند، و RNA ريبوزوم‌ها (ذراتي كه پروتئين‌ها بر آن‌ها ساخته مي‌شوند) و 22 RNA ناقل را براي ميتوكندري‌ها تعيين مي‌كند. والاس اظهار داشت: «همان آغاز كار متقاعد شده بودم كه جهش ژن‌هاي ميتوكندريايي بتواند بيماري ايجاد كند، و اين بيماري‌ها به ارث برسند.» اما اثبات اين مطلب مسأله‌ي ديگري بود. او گفت: «معياري وجود نداشت كه بر اساس آن افراد به جستجوي پديده‌هاي مربوط به ميتوكندري‌ها بپردازند.» اين بدان دليل است كه mtDNA از قوانين معمول وراثت ژنتيكي كه گرگور مندل وضع كرده بود تبعيت نمي‌‌كند. به استثناي خصيصه‌هاي وابسته به جنس، وراثت ژنتيكي بر اين اصل استوار است كه فرزند از هر ژن پدر و مادر يك نسخه دريافت مي‌كند و هر يك از اين نسخه‌ها بالقوه قادر است ويژگي‌هاي فيزيكي فرزند را تغيير دهد. اما به گفته‌ي والاس، براي درك ژنتيك ميتوكندريايي بايد: «همه‌ي پيش داوري‌ها را به دور بريزيم و از نو آغاز كنيم.» براي نمونه، ژن‌هاي ميتوكندريايي فقط از مادر به ارث مي‌رسند، و هنگامي كه ياخته تقسيم مي‌شود، ميتوكندري‌ها به طور اتفاقي بين ياخته‌هاي دختري توزيع مي‌شوند. چون در ازاي هر ياخته شمار فراواني ميتوكندري وجود دارد (و هر ميتوكندري چهار تا ده نسخه از ژنوم mtDNA در خود دارد) ممكن است در جايي از ياخته جهشي در mtDNA روي دهد، اما تحت الشعاع نسخه‌هاي عادي و جهش نيافته‌ي بي شماري كه وجود دارند قرار گيرد. بنا بر اين امكان دارد كه دگرگوني‌هاي وابسته به mt DNA تا زماني كه اين جهش به شمار زيادي از ميتوكندري‌ها گسترش نيابد بروز نكند. والاس و همكارانش جستجوي خود را براي يافتن بيماري‌هاي ناشي از mt DNA از بيماري عصبي لبر، اختلالي كه با از بين رفتن ديد مركزي و استحاله‌ي عصب بينايي مشخص مي‌شود، آغاز كردند. به نظر مي‌رسيد كه اين بيماري نامزد مناسبي براي آغاز جستجو باشد، زيرا مي‌دانستند كه تنها از مادر به ارث مي‌رسد، و عصب بينايي نيز به كاستي و فزوني انرژي كه ميتوكندري‌ها تأمين مي‌كنند حساس است. با تعيين توالي mt DNA بيمار مبتلا به نورو پاتي لبر و مقايسه‌ي اين توالي با توالي نمونه‌ي سالم، والاس جاي گزين شدن باز منفردي را در وسط يكي از ژن‌هاي mt DNA كه رمز دهي آنزيمي در مسير تنفسي را به عهده داشت كشف كرد: يك كوانين به آدنين تبديل شده بود، و سي صد و چهلمين اسيد آمينه پروتئيني را كه توسط ژن رمز دار شده بود از آرژينين به هيستيدين تغيير داده بود. والاس و همكارانش به مطالعه‌ي 11 شجره‌ي خانوادگي پرداختند و دريافتند كه در 9 خانواده از 11 خانواده‌ي مطالعه شده، افراد مبتلا به نابينايي لبر واجد اين جهش نقطه‌اي بودند، در حالي كه هيچ يك از خانواده‌هاي شاهد آن را نداشتند. وجود دو خانواده‌ي ديگر اشاره به اين دارد كه ممكن است علت ديگري براي نابينايي لنر وجود داشته باشد، يا اين كه اين افراد ممكن است مبتلا به بيماري ديگري باشند كه نشانه‌هايي چون بيماري لنر به بار مي‌آورد. گروه والاس به پشتوانه‌ي اين پيروزي در فاصله‌اي كوتاه بيماري ديگري را كه از جهش يك جفت باز در mt DNA ناشي مي‌شد گزارش كردند: صرع ميو كلونيك و بيماري ليف‌هاي سرخ فرسوده. مبتلايان به بيماري اخير دست خوش لرزش مهار نشدني ماهيچه‌هاي استخوان بندي مي‌شوند و سرانجام به زوال عقل گرفتار مي‌آيند. ليف‌هاي سرخ فرسوده توصيفي ريخت شناسي از شكل ليف‌هاي ماهيچه‌اي در رنگ آميزي آن‌ها براي نشان دادن ميتوكندري‌هاي غير طبيعي است. گروه اموري چندين سال پيش گزارش دادند كه جاي گزيني آدنين به جاي گوانين در جفت نوكلئوتيد 8344 بخشي از مولكول RNA ناقل اسيد آمينه‌ي ليزين را دگرگون مي‌كند و سرانجام توليد پروتئين‌هاي ميتوكندريايي را مختل مي‌سازد. اگر چه بيماري‌هاي ناشي از جهش‌هاي نقطه‌اي mt DNA به ارث رسيدني هستند، گروه ديگري از بيماري‌هاي mt DNA – آن‌هايي كه به جاي جهش‌هاي نقطه‌اي بر اثر حذف نوكلئوتيدها ايجاد مي‌شوند – ظاهراً خود به خود به وجود مي‌آيند. گروه آنيتا هاردينگ نخستين گروهي بود كه در مقاله‌اي در سال 1988، حذف تكه‌اي از mt DNA در مبتلايان به نوعي ضعف ماهيچه‌اي را گزارش كرد. هاردينگ اشاره بر اين داشت كه اين نوع از بيماري‌ها به ارث نمي‌رسند، زيرا به احتمال زياد، زني كه حذف عمده‌اي در mt DNA او روي داده است چندان بيمار است كه نمي‌تواند فرزندي به بار آورد و جهش خود را به او منتقل نمايد. پس از انتشار گزارش هاردينگ، گروههايي در سرتاسر دنيا به جستجو براي بيماري‌هاي ناشي از حذف mt DNA پرداختند و به زودي بيماري‌هايي را كشف كردند. سالواتوره دي مارو، متخصص سابق اعصاب دانشگاه كلمبيا مي‌گفت: «همه‌ي بيماراني كه داراي حذف (قابل تشخيص) در mt DNA باشند بي استثنا دچار فلج چشم – يعني فلج ماهيچه‌هاي بيروني چشم – هستند.» دي مارو گفت كه بعيد نيست كه فراواني شمار ميتوكندري‌هاي ماهيچه‌هاي حركتي چشم كه بسيار بيش‌تر از ماهيچه‌هاي اندام‌ها است، بخشي از علت را توضيح دهد، اما او فكر نمي‌كرد كه اين براي توجيه يك نواختي اين يافته در همه‌ي بيماران كافي باشد. ژنتيك ميتوكندريايي بيماران مبتلا به فلج پيش رونده‌ي چشم به دو گروه تقسيم مي‌شوند: در عده‌اي، فلج ماهيچه‌ي چشم، گاه با ضعف اندك ماهيچه‌اي همراه است. اما در عده‌اي ديگر، عوارض، شديد و مرگ بار هستند. اين همان نشانگان كيرنز – ساير است كه نه تنها با ضعف ماهيچه‌اي، بلكه با افزايش مقدار پروتئين در مايع مغزي نخاعي، آسيب مخچه و سرانجام ايست كامل قلب مشخص مي‌شود. حذف‌هاي موجود در نشانگان كيرنز – ساير از 3ر1 كيلو باز تا 6ر7 كيلو باز متفاوت‌اند – يعني فقدان حيرت انگيزي كه بيش از چهل و شش در صد ژنوم ميتوكندريايي را در بر مي‌گيرد. چرا حذف روي مي‌دهد؟ شون، از همكاران سابق دي مارو در دانشگاه كلمبيا، معتقد بود كه امكان دارد كه اين پديده همواره رخ مي‌دهد. اگر حذف عمده‌اي در مراحل اوليه‌ي تكوين پيش آيد، ممكن است به مرگ رويان منجر شود، ولي اگر در مراحل بعدي روي دهد ممكن است موجود زنده بماند، اما به دليل فراواني نسخه‌هاي سالم mt DNA طبيعي، بروز بيماري به تأخير افتد. در عمل، mt DNA كوتاه شده نسبت به مولكولي به اندازه‌ي طبيعي از يك مزيت توليد مثل برخوردار است، چون شمار رونوشت برداري در واحد زمان با طول مولكول نسبت عكس دارد. اين به آن معنا است كه به مرور زمان، جهش مرگ بار غالب خواهد شد. والاس مي‌گفت كه بررسي تازه‌ي نيلس – گوران لارسون در دانشگاه گوتنبرگ سوئد نشان داد كه نسبت ميتوكندري‌هاي داراي جهش حذفي با پيش رفت نشانگان كيرنر – ساير افزايش مي‌يابد. ممكن است كه جهش‌هاي mt DNA فقط به چند بيماري نادر منجر نگردد. هاردينگ گفت: «شواهد فزاينده‌اي وجود دارند كه نشان مي‌دهند كه بيماري‌هاي رايج‌تر ديگري چون بيماري پاركينسون از ناهنجاري‌هاي ميتوكندري‌هايي كه امكان دارد ناهنجاري‌هاي ژنتيكي ميتوكندريايي باشند منشأ مي‌گيرند.» او خاطر نشان كرد كه پژوهش‌ها نشان داده‌اند كه در ماده‌ي سياه، آن بخش از مغز كه در مبتلايان به پاركينسون آسيب مي‌بيند، برخي از آنزيم‌هاي مسير تنفسي كاهش مي‌يابند. والاس بيان مي‌داشت: «اگر فهرستي از دگرگوني‌هايي كه بر اثر جهش‌هاي ميتوكندريايي روي مي‌دهد تهيه كنيم در مي‌يابيم كه بسياري از بيماري‌هايي كه پيش از اين به درستي از آن‌ها سر در نمي‌آورديم و از قضا بسيار شايع نيز هستند با چنين پديده‌هايي به آساني توضيح داده مي‌شوند. يكي از زمينه‌هايي كه سرگرم بررسي آن هستيم اين است كه آسيب‌هاي مختلف ماهيچه‌ي قلب ممكن است ناشي از كم بود انرژي در مسير مشترك انرژي باشند كه به آسيب mt DNA مربوط مي‌شوند.» والاس مي‌افزايد كه بيماري‌هاي ناشي از جهش DNA هسته‌اي نيز ممكن است منشأ ميتوكندريايي داشته باشند. والاس مي‌گويد كه چه بسا بيماري هانتينگتون زود رس مثالي از اين بر هم كنش باشد. اين احتمال را نخست ريچارد مايرز، متخصص سابق اعصاب در دانشگاه بوستون، چنين طرح كرد كه ممكن است نوعي ناسازگاري بين ژن هسته‌ي بيماري هانتينگتون پدر و mt DNA مادر وجود داشته باشد كه باعث بروز زود رس بيماري در فرزندانشان گردد. ولي موضوعِ جالب‌تر آن است كه انباشتگي جهش‌هاي mt DNA در طي عمر هر شخص كليد پيري ياخته باشد، احتمالي كه در آزمايشگاه‌هاي متعددي در دست بررسي بود. گروهي در بيمارستان سن وينسنت در فيتزروي استراليا نشان داد كه با افزايش سن، كار كرد ميتوكندري‌هاي ماهيچه‌ي مخطط كاهش مي‌يابد. آنتوني لينان از دانشگاه موناش در كليتون استراليا اظهار داشت كه ممكن است بتوان اين كاهش را با تأمين برخي از آنزيم‌هايي كه در حال طبيعي توسط mt DNA سالم رمز دهي مي‌شوند جبران كرد. جوزف مولر – هوكر از انستيتوي آسيب شناسي دانشگاه مونيخ آلمان كه چندين سال پيش صد و چهل قلب مرده را تحت مطالعه قرار داده بود موفق شد كه كاهش سيتو كروم C اكسيداز، آنزيمي كه در تنفس نقش دارد و به طور عمده به وسيله‌ي mt DNA رمز دهي مي‌شود، را ثابت كند. شون اين پديده را روشن‌ترين مدرك دال بر نقش mt DNA در فرايند پيري مي‌دانست، و در آزمايشگاه خود به پي گيري آن پرداخته بود. به عقيده‌ي والاس، توجه روز افزون به ژنتيك ميتوكندريايي، پس از سال‌ها ناباوري، بسيار خوشحال كننده بوده است: «آن روزها وقتي مي‌گفتيم كه برخي از خصيصه‌ها فقط از مادر به ارث مي‌رسند، كسي حرف ما را باور نمي‌كرد.» اما اكنون اين حرف روز به روز مقبول تر مي‌افتد. |
آيا انسان با ميمون نياي مشترك دارد يا موجودي متفاوت است